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公司名称:四川广汉市本草植化有限公司
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建立时间:2005-02-15



申报以大豆磷脂为原料的保健食品应注意哪些问题
　申请注册以大豆磷脂为原料生产的保健食品，除按照保健食品注册的有关规定提交资料外，还需提供大豆磷脂原料的丙酮不溶物和乙醚不溶物含量的检测报告，如所用原料为卵磷脂，则应提供卵磷脂原料的乙醇可溶物检测报告。使用的大豆磷脂原料应符合《磷脂通用技术条件》（SB/T10206）中一极品的要求。值得注意的是，按照一级品的要求，如果所用原料为浓缩磷脂，则丙酮不溶物应≥65%，同时乙醚不溶物应≤0.3%；如果所用原料为粉状磷脂，则丙酮不溶物应≥95%，同时乙醚不溶物应≤0.5%；如果所用原料为卵磷脂，则乙醇可溶物应≥99%。

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以辅酶Q10为原料生产的保健食品应注意哪些问题
　申请人除按《保健食品注册管理办法（试行）》的规定提交的申报资料外，还应提供以下资料：
　　（一）辅酶Q10原料的详细生产工艺。
　　（二）辅酶Q10原料的检测报告及质量标准。
　　二、辅酶Q10原料的质量应符合《中华人民共和国药典》（2005年版）“辅酶Q10”项下的有关要求，其纯度应达到99.0％以上。
　　三、以辅酶Q10为原料的保健食品，保健功能暂限定为缓解体力疲劳、抗氧化、辅助降血脂和增强免疫力。
　　四、以辅酶Q10为原料的保健食品，产品配方除辅酶Q10、维生素和矿物质及必要的辅料外，不得添加其他成分。与维生素、矿物质配伍时，配方应科学合理，并提供充分的科学文献依据。
　　五、辅酶Q10的食用推荐量不得超过50mg／日。
　　六、产品不适宜人群应包括“少年儿童、孕妇乳母、过敏体质人群”；说明书注意事项应标明：服用治疗药物的人群食用本品时应向医生咨询。

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对于原料为提取物的，在申报时有哪些规定
　根据《保健食品注册管理办法（试行）》及有关文件的规定，为保证保健食品原料提取物的质量，对直接使用提取物作为保健食品原料的产品，申报时应符合下列要求并提供相应资料：
    一、原料提取物的命名原则
    一般原料提取物应以被提取原料名称加上“提取物”做后缀来命名，如银杏叶提取物、枸杞子提取物等；若提取物中所含的某类主要成分达到一定的含量，则可用该类化学成分的名称来命名，如人参总皂苷、大豆异黄酮等；若原料提取物中的某种化学成分达到一定纯度（如90%以上），则可用该化学成分来命名，如绿原酸、染料木素等。
    二、原料提取物质量基本要求
    原料提取物质量基本要求是指其功能性、安全性及稳定性三方面的要求。
   1、 原料提取物原则上应具有一定量的主要成分。
   2、 原料提取物应保证其安全性，符合国家有关食品卫生标准和卫生要求的规定。有规范、合理的加工工艺，以便控制提取物在加工提取或分离纯化的过程中产生或残留的污染物（如有毒溶剂、重金属含量、农药残留量及相关的有毒、有害生成物残留量、微生物）等安全性指标。
    3、 原料提取物的质量应相对稳定，以保证其主要成分和安全性指标在加工、运输、贮存过程中基本不发生变化。
    三、以提取物为原料的保健食品资料项目要求
    1、原料提取物的质量标准
    （1）企业所提供的原料提取物质量标准应按照国家标准、行业标准、地方标准的顺序进行选择，若其指标和检测方法均不能参照以上的现行标准执行时，企业应自行制定标准，其相关指标不低于相应现行标准。
    （2）所制定的质量标准应包括：品种来源、性状、主要成分的含量指标及检测方法(难以定量的应制定专属性较强的定性鉴别指标)、理化指标包括污染物指标（如重金属含量、农药残留量、有机溶剂残留量、提取过程中产生的有毒、有害生成物含量、微生物指标等）、水分指标、灰分指标和其它特殊要求的检测项目（如山楂提取物的展青霉素含量）、贮藏方法等，并将提取物质量标准列入企业标准附录B中。
    2、原料提取物的主要生产工艺
    原料生产工艺应合理，尽量保证主要成分的保留。
    （1）企业自行生产的原料提取物，须提供该提取物的主要生产工艺步骤、主要工艺参数，包括提取所用溶剂或分离纯化所用的加工助剂名称及必要的设备名称和质量控制指标如提取率、含量指标等。
    （2）企业使用外购提取物，须提供能够反映该提取物的主要成分及安全性控制指标的主要生产工艺步骤、工艺参数、提取率、提取所用溶剂或分离纯化所用的加工助剂名称。另须提供该提取物生产厂家的质量标准、出厂检验报告书、营业执照等；同时提供提取物的入库验收及质量控制措施等相关资料，如：入厂检验报告书或原料入厂验收（检验）规程等（企业标准中已列入的不需重复提供）。

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保健食品原料相关规定
　《保健食品注册管理办法（试行）》实施以来，以新资源食品或食品新资源为原料的保健食品日渐增多，申请人对保健食品新原料的应用、申报要求和审评原则等存在疑问，为方便申请注册申请，现将有关问题解答如下:
    一、根据《保健食品注册管理办法（试行）》、《关于实施<保健食品注册管理办法（试行）>有关问题的通知》的有关规定，在国家局发布新规定之前，保健食品原、辅料的使用和审批暂按照卫生部发布的《卫生部关于进一步规范保健食品原料管理的通知》（卫法监发［2002］51号）文件执行。
    二、根据《卫生部关于进一步规范保健食品原料管理的通知》（卫法监发[2002]51号）文件规定，按以下原则审评：
    （一）普通食品可作为生产保健食品的原辅料。
    （二）申请注册的保健食品中涉及食品添加剂的，应符合《食品添加剂使用卫生标准》的规定，即所用品种为列入《食品添加剂使用卫生标准》（GB2760）、《食品营养强化剂使用卫生标准》（GB14880）或卫生部公告名单中的食品添加剂新品种。
    （三）真菌类保健食品是指利用可食大型真菌和小型丝状真菌的子实体或菌丝体生产的产品。申请注册的保健食品中涉及真菌物品的，除长期袭用的可食真菌的子实体及其菌丝体外，可用于保健食品的真菌种名单应为国家食品药品监督管理局公布的《可用于保健食品的真菌菌种名单》中的菌种，经过基因修饰的菌种不得用于生产保健食品。
    （四）益生菌类保健食品是指能够促进肠道菌群生态平衡，对人体起有益作用的微生态产品。申请注册的保健食品中涉及益生菌物品的，益生菌菌种必须是人体正常菌群的成员，可利用其活菌、死菌及其代谢产物，可用于保健食品的益生菌菌种名单应为国家食品药品监督管理局公布的《可用于保健食品的益生菌菌种名单》的菌种，经过基因修饰的菌种不得用于生产保健食品。
    （五）卫生部批准的食品新资源或新资源食品（仅限于食品新资源或新资源食品生产批件中载明的申报单位使用）。
    （六）申请注册的保健食品涉及动植物物品的，该物品应为卫生部发布的《即是食品又是药品的物品名单》和《可用于保健食品的物品名单》内规定的物品。
    （七）在我国新研制、新发现、新引进的无食用习惯或仅在个别地区有食用习惯的，符合食品基本要求的物品，称之为食品新资源或新资源食品，申请注册保健食品中涉及食品新资源或新资源食品的，应按照《新资源食品卫生管理办法》的有关规定执行，申请人应按以下要求提供该物品相应的安全性毒理学评价试验报告及相关的食用安全资料：
    1、根据卫法监发[2002]51号文件规定，申请注册的保健食品中含有动植物物品（或原料）总数不得超过14个，允许使用《既是食品又是药品的物品名单》（附件1）、《可用于保健食品的物品名单》（附件2）之外的动植物物品（或原料），总个数不得超过1个，且该物品（或原料）应参照《食品安全性毒理学评价程序》（GB15193.1-1994）及《保健食品检验与评价技术规范（2003）》的有关要求进行安全性毒理学试验，原则上应进行第一、二、三个阶段毒性试验，及必要的人群流行病学调查，必要时应进行第四阶段试验。具体规定如下：
    （1）国内外均无食用历史的原料或成分作为保健食品原料时，应对该原料或成分进行四个阶段的毒性试验。
    （2）仅在国外少数国家或国内局部地区有食用历史的原料或成分，原则上应对该原料或成分进行第一、二、三阶段的毒性试验，必要时进行第四阶段毒性试验。
    （3）若根据有关文献资料及成分分析，未发现有毒或毒性甚微不至构成对健康损害的物质，以及较大数量人群有长期食用历史而未发现有害作用的动植物及微生物等，可以先对该物质进行第一、二阶段的毒性试验，经初步评价后，决定是否需要进行下一阶段的毒性试验。
    （4）凡以已知的化学物质为原料，国际组织已对其进行过系统的毒理学安全性评价，同时申明我国产品的质量规格与国外产品一致，则可对该化学物质先进行第一、二阶段毒性试验。若试验结果与国外产品的结果一致，一般不要求进行进一步的毒性试验，否则应进行第三阶段毒性试验。
    （5）在国外多个国家广泛食用的原料，在提供安全性评价资料的基础上，进行第一、二阶段毒性试验，根据试验结果决定是否进行下一阶段毒性试验。
    2、根据国家食品药品监督管理局发布的《真菌类保健食品申报与审评规定（试行）》的规定，申请注册的保健食品使用《可用于保健食品的真菌菌种名单》之外真菌菌种的，除按要求提供确定的菌种属名、种名、培养条件、保藏方法、菌种鉴定报告及菌种的安全性评价（包括毒力试验）等资料外，还应提供以下资料：
    （1）菌种具有功效作用的研究报告（试验报告或文献资料）；
    （2）菌种在国内外长期食用的安全性资料；
    （3）菌种及其代谢产物不产生任何有毒有害作用的资料。
    3、根据国家食品药品监督管理局发布的《益生菌类保健食品申报与审评规定（试行）》的规定，申请注册的保健食品使用《可用于保健食品的益生菌菌种名单》之外益生菌菌种的，除按要求提供确定的菌种属名、种名、培养条件、保藏方法、菌种鉴定报告及菌种的安全性评价（包括毒力试验）等资料外，还应提供以下资料：
    （1）菌种具有功效作用的研究报告（试验报告或文献资料）；
    （2）菌种在国内外长期食用的安全性资料；
    （3）菌种及其代谢产物不产生任何有毒有害作用的资料。
    4、提供省级以上行政管理部门出具的该食品新资源或新资源食品具有广泛食用历史的证明文件。证明文件中应包括食用地区、涉及人口数量及食用时间等内容。
    5、提供省级以上专业机构出具的该食品新资源或新资源食用安全、食用历史、不良反应等情况的检索报告。检索报告应为食用的相关内容，有关药用的内容不予认可。
    6、其它有助于该食品新资源或新资源食品安全性评价的文献资料。
    三、食品新资源或新资源食品安全性毒理学试验（包括菌种毒力试验）应由确定的检验机构完成。
    四、申请注册的保健食品涉及的食品新资源或新资源食品，虽在已批准的保健食品中使用过，但以下情况仍应按照《新资源食品卫生管理办法》的规定进行安全性毒学评价：
    （一）未列入国家食品药品监督管理局公布的可用于保健食品的或卫生部公布可食用的名单内；
    （二）未列入卫生部公布或批准的食品新资源或新资源食品名单内；
    （三）卫生部已批准为食品新资源或新资源食品，但保健食品注册申请人与食品新资源或新资源食品生产批件中载明的申报单位不一致。
    五、申请注册的保健食品中涉及食品新资源或新资源食品时，由国家食品药品监督管理局组织保健食品审评专家，在审评保健食品的同时对涉及的食品新资源或新资源食品进行审评，并从严掌握，基本原则如下：
    （一）食品新资源或新资源食品未按照《新资源食品卫生管理办法》的有关规定进行安全性毒理学评价的，申请注册的保健食品不予批准。
    （二）已按要求提了供食品新资源或新资源食品安全性评价试验报告及相关资料的，按以下原则审评：
    1、经专家审评后认为，该食品新资源或新资源食品保健功能确切，符合食品的基本要求，可以食用且安全，申报资料完整规范，可用于保健食品。
    2、经专家审评后认为，该食品新资源或新资源食品安全性评价试验不完整、不规范，或主要为药用，不符合食品的基本要求，不能食用的，食用安全性判定依据不足，则不可用于保健食品，申请注册的保健食品不予批准。
    3、经专家审评后认为，该食品新资源或新资源食品保健功能确切，安全性评价试验规范、完整，符合食品的基本要求，可以初步判定其安全性，但仍需提供广泛食用证明、检索报告等其它证明资料或文献资料，以进一步证实其食用安全的，允许补充相关资料后再审。

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浓缩工艺保健食品生产应用

浓缩是保健食品生产中常用的工艺之一，用溶剂进行有效成分或营养成分提取后，回收溶剂一般用浓缩方法；物质的提取液由于固体物含量过低，需要经过浓缩达到一定的含量；提取液进行后续处理时，也常需要提高浓度，如结晶、喷雾干燥等，都要设计浓缩这道工艺。浓缩虽然是比较简单的工艺，但采用工艺不当，也会造成一定损失。在工厂中，浓缩主要有常压浓缩、真空浓缩两种方法，20年来，又出现了反渗透膜浓缩新技术。


(1)常压浓缩
常压浓缩是在常压下使溶液进行蒸发，如果溶剂为有机溶剂，常进行冷凝回收，以便回收利用并防止空气污染。浓缩设备一般由加热器、蒸发器、冷凝器和溶剂***器组成。常压浓缩设备比较简单，操作方便，但由于蒸发温度高，能耗较大。特点是浓缩后期，溶液浓度升高，沸点进一步上升，溶液中的许多成分容易在高温条件下焦化、分解、氧化，使产品质量下降。因此，在实际生产中常压浓缩已经用得越来越少。
(2)真空浓缩 ．
真空浓缩又称减压浓缩，在工业生产中应用极为普通、健食品生产中也采用最多。中国药品　　　　真空浓缩具有很多优点。液体物质在沸腾状态下溶剂的蒸发很快，其沸点因压力而变化，压力增大，沸点升高，压力小，沸点降低。例如牛奶在101kPa下，沸点为100℃，而在真空度82．7—90．6kPa下，沸点仅为45—55℃。由于在较低温度下蒸发，可以节省大量能源。同时，由于物料不受高温影响，避免了热不稳定成分的破坏和损失．更好地保存了原料的营养成分和香气。特别是某些氨基酸、绿源酸、黄酮类、酚类等物质，可防止受热而破坏。而一些糖类、蛋白质、果胶、粘液质等粘性较大的物料，低温蒸发可防止物料焦化。中国药品　　　　真空浓缩设备可分为两种类型，一类是间歇式浓缩设备，一类是连续式蒸发器。中国药品保①间歇式单效盘管式真空浓缩锅：该设备主要由盘管式加热器、蒸发室、冷凝器、抽真空装置、雾沫分离器、进出料阀及各种控制仪表所组成。该设备结构简单、制造方便、操作稳定、易于控制。传热系数较高，蒸发速率快，一般蒸发量为1200L／h的浓缩设备，在生产乳粉时，其实际蒸发量可达1500L／h。可调节加热蒸汽的量和蒸汽压力的高低．以满足生产或操作的需要。在锅内物料混合均匀，特别适用于粘稠物料的浓缩。其缺点是间歇出料，物料受热时间较长，在一定程度上对产品质量有一定影响。该设备体积较大，清洗比较困难。中②单效升膜式浓缩设备：该设备为自然循环的长管型液膜式蒸发器，主要由加热器、分离器、雾沫捕集器、水力喷射泵、循环管等部分组成。

　　该设备工作时，液料自加热器底部进入加热管，液位约占管长的1／5—1／4，蒸汽在管外加热，使料液沸腾，迅速汽化，蒸汽高速在管内上升，将物料挤向管壁，二次蒸汽在管内由下而上逐渐增多，使物料不断形成薄膜，在二次蒸汽的诱导及分离器高真空的吸力下，被浓缩的物料及二次蒸汽以较快的速度沿切线方向进入分离器。在分离器离心力作用下，物料沿其周壁高速旋转，并均匀分布于周壁及锥底上，物料液表面积增大，加速了水分的进一步汽化。二次蒸汽及其夹带的物料液滴、经雾沫分离器进一步分离后，二次蒸汽导入水力喷射泵冷凝，分离得到的浓缩液沿循环管下降，回到加热器底部，与新加入的料液自行混合，再进入加热管浓缩。几分钟后，料液浓度即可达到要求。其中一部分浓缩液可在循环管底部连续抽出，一部分回到加热器。

　　单效升膜式浓缩设备结构简单，制造方便，占地面积小，投资省，经济实用。生产能力大，传热系数高，蒸汽消耗较低．可连续出料，有利于提高产品质量，特别适用于牛奶等易起泡沫的物料。但由于管子较长，清洗不太方便，且不大适用于粘度较大或高浓度物料。中③单效降膜式浓缩设备：与升膜式浓缩设备的结构相似，所不同的是料液从加热器顶部加入，经分配器导流管进入加热器，沿管壁成膜状向下流，故称为降膜式。其中循环物料由泵再送回器身顶部，二次蒸汽由热泵压缩重新利用。

　　降膜式浓缩设备，物料循环时间少，物料受热时间仅2min左右，故适合于热敏性物料的浓缩。其传热系数、能耗与升膜式相近。有时液膜形成不均匀，物料易焦化、结垢。中国④双效升(降)膜式浓缩设备：该设备的结构及工作原理与单效膜式浓缩设备相似，主要是增加了一台热泵，并增加了二效加热器、二效分离器等。主要是由于二次蒸汽能够加以利用，降低了能耗，生产能力大。但设备结构趋于复杂，给操作和管理带来较高要求。中国药品保　　　


在食品浓缩设备中，尚有多效薄膜式浓缩设备、刮板式薄膜蒸发器、板式蒸发器、离心式薄膜蒸发器等．后三者适合于高粘度或含悬浮颗粒的果蔬汁的浓缩。


(3)反渗透浓缩
　　反渗透浓缩是近20年来发展起来的新技术。膜分离是一种使用半透膜的分离方法。分离膜是一类坚固的具有一定大小孔径的合成材科，在一定压力或电场的作用下，可使溶液中不同大小的分子或不同电性的离子有选择地通过膜，从而使物质得到分离、纯化或浓缩。膜技术有超滤、反渗透和电渗析三种，其具体特点和应用后面特设置专题讨论．这里仅简述反渗透在浓缩中的应用。
　　在膜分离中，如通过半透膜的只是溶剂，则溶液获得了浓缩，此过程称为膜浓缩。反渗透膜是一类具有表层非对称的复合膜，它与一般渗透或超滤不同，不是纯溶剂向溶液方向渗透，而是在外压下溶液的溶剂向非溶液方向渗透，因此称为反渗透。


　　反渗透用于果蔬汁及其他食品溶液的浓缩，与传统的蒸发法相比，具有较好的保持果蔬汁风味、营养成分，降低能耗和操作简单等优点，而且能提高果蔬汁的稳定性。多年来，人们采用反渗透对苹果、梨、柑、菠萝、葡萄、番茄、西番莲等果汁进行研究，取得了良好的结果。我国已有反渗透浓缩苹果汁的生产，其果汁品质优于热浓缩法。利用反渗透浓缩山植汁，不仅可保持营养和功效成分，而且配合超滤可生产高凝胶能力的果胶，避免了热浓缩时果胶的破坏。在国外，反渗透已用于牛奶、水果汁、氨基酸溶液的浓缩。

　　由于半透膜的制造技术以及膜过滤工艺条件的研究尚有差距，再加上其他一些原因，目前在我国食品生产上膜过滤实际应用还较少，但随着技术的进步，膜分离会被广泛认识并得到应用，并在保健食品生产中发挥重要的作用。

(4)冷冻浓缩

　　冷冻浓缩是利用冰与水溶液之间的固液平街原理的一种浓缩方法。当溶液中所含溶质浓度低于低共熔浓度时，溶液冷冻时，溶剂(水)或晶体从溶液中析出，余下的溶液中溶质浓度就提高了，这就是冷冻浓缩的基本原理。
冷冻浓缩特别适合于热敏食品的浓缩。由于水分的排除是在冷冻条件下进行，可以避免芳香物质因加热挥发造成损失。为了更好地使操作时形成的冰晶不混有溶质，分离时不至使冰晶夹带溶质，防止造成过多的溶质损失，结晶操作时要避免局部过冷，分离操作时要很好地加以控制。该方法用于含芳香物质的食品的浓缩，除成本外，就制品质量而言，要比蒸发和反渗透法都好。
　　但冷冻浓缩也有缺点，①在加工中，细菌和酶的活性得不到抑制，所以制品还必须再经热处理或冷冻保藏。②该方法受到溶液浓度的限制，浓度过高不宜采用。③操作过程中会造成溶质的损失，特别是粘度大的溶液分离比较困难。④成本高。迄今，尚有许多技术问题未能解决。
　　总体来看，目前用于保健食品浓缩的方法还是以真空蒸发为主，而反渗透浓缩技术在不远的将来有可能以其突出的优点，在许多方面获得越来越广泛的应用。


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营养素补充剂原料的要求有哪些？
　1、以《营养素补充剂申报与审评规定（试行）》中"维生素、矿物质化合物名单"（表2）范围内的物品为原料的，该物品的质量标准、生产工艺及生产该物品的原料应符合国家标准的规定，无国家标准的，申请人应提供该物品的来源、生产工艺、企业标准及生产该物品的原料的来源和质量要求。

     2、以《营养素补充剂申报与审评规定（试行）》中"维生素、矿物质化合物名单"（表2）范围外的物品为原料的，除按《营养素补充剂申报与审评规定（试行）》第四条要求提供相关资料外,还需提供该物品的质量标准、确定的检验机构出具的营养素含量检测报告、及生产该物品原料的来源、生产工艺和质量标准等资料。

    3、从食物的可食部分提取的营养素（维生素和矿物质）作为生产营养素补充剂原料的，需提供以下资料：

    （1）提取的营养素的质量标准；

    （2）营养素含量（纯度）及达到该纯度的科学依据；

    （3）确定的检验机构出具的该营养素含量（纯度）的检测报告；

    （4）该食物可食部分的来源、质量要求；

    （5）该食物可食部分组成成分的科学文献资料。如含有其它生物活性物质，还应提供该生物活性物质含量达不到功能作用剂量的依据和文献资料。

    4、生产营养素原料的企业必须为食品或药品生产企业，生产条件应符合相应的要求。


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中华人民共和国国家标准食品安全性毒理学评价程序
　　
1 主题内容与适用范围         

本标准规定了食品安全性毒理学评价的程序。 
本标准适用于评价食品生产、加工、保藏、运输和销售过程中使用的化学和生物物质以及在这些过程中产生和污染的有害物质，食物新资源及其成分和新资源食品。也适用于食品中其他有害物质。

2 受试物的要求

2.1 提供受试物（必要时包括杂质）的物理、化学性质（包括化学结构、纯度、稳定性等）。 
2.2 受试物必须是符合既定的生产工艺和配方的规格化产品，其纯度应与实际应用的相同，在需要检测高纯度受试物及其可能存在的杂质的毒性或进行特殊试验时可选用纯品，或以纯品及杂质分别进行毒性检验。

3 食品安全性毒理学评价试验的四个阶段和内容及选用原则

3.1 毒理试验的四个阶段和内容 
3.1.1 第一阶段：急性毒性试验。 
经口急性毒性：LD50，联合急性毒性。 
3.1.2 第二阶段：遗传毒性试验，传统致畸试验，短期喂养试验。 
遗传毒性试验的组合必须考虑原核细胞和真核细胞、生殖细胞与体细胞、体内和体外试验相结合的原则。 
3.1.2.1 细菌致突变试验：鼠伤寒沙门氏菌/哺乳动物微粒体酶试验（Ames试验）为首选项目，必要时可另选和加选其他试验。 
3.1.2.2 小鼠骨髓微核率测定或骨髓细胞染色体畸变分析。 
3.1.2.3 小鼠精子畸形分析和睾丸染色体畸变分析。 
3.1.2.4 其他备选遗传毒性试验：V79/HGPRT基因突变试验、显性致死试验果蝇伴性隐性致死试验，程序外DNA修复合成（UDS）试验。 
3.1.2.5 传统致畸试验 
3.1.2.6 短期喂养试验：30d喂养试验。如受试物需进行第三、四阶段毒性试验者，可不进行本试验。 
3.1.3 第三阶段：亚慢性毒性试验——90d喂养试验、繁殖试验、代谢试验。 
3.1.4 第四阶段：慢性毒性实验（包括致癌试验）。 
3.2 对不同受试物选择毒性试验的原则 
3.2.1 凡属我国创新的物质一般要求进行四个阶段的试验。特别是对其中化学结构提示有慢性毒性、遗传毒性或致癌性可能者或产量大、使用范围广、摄入机会多者，必须进行全部四个阶段的毒性试验。 
3.2.2 凡属与已知物质（指经过安全性评价并允许使用者）的化学结构基本相同的衍生物或类似物，则根据第一、二、三阶段毒性试验结果判断是否需进行第四阶段的毒性试验。 
3.2.3 凡属已知的化学物质，世界卫生组织已公布每人每日容许摄入量（ADI,以下简称日许量）者，同时申请单位又有资料证明我国产品的质量规格与国外产品一致，则可先进行第一、二阶段毒性试验，若试验结果与国外产品的结果一致，一般不要求进行进一步的毒性试验，否则应进行第三阶段毒性试验。 
3.2.4 农药、食品添加剂、食品新资源和新资源食品、辐照食品、食品工具及设备用清洗消毒剂的安全性毒理学评价试验的选择。 
3.2.4.1 农药 
按卫生部和农业部颁布的《农药安全性毒理学评价程序》进行。对于由一种原药配制的各种商品，其中未加入其他未允许使用的成分时，一般不要求分别对各种商品进行毒性试验。凡将两种或两种以上已经国家批准使用的原药混合配制的农药或农药商品的制剂中添加了未经批准的其他具有较大毒性的化学物质作为重要成分，则应先进行急性联合毒性试验，如结果表明无协同作用，则按已颁布的个别农药的标准进行管理，并对所用的未经批准的化学物质进行安全性评价。如有协同作用，则需完成混合制品的第一、二、三阶段毒性试验。 
3.2.4.2 食物添加剂 
3.2.4.2.1.1 凡属世界卫生组织已建议批准使用或已制定日许量者，以及香料生产者协会（FEMA）、欧洲理事会（COE）和国际香料工业组织（IOFI）四个国际组织中的两个或两个以上允许使用的，在进行急性毒性试验后，参照国外资料或规定进行评价。 
3.2.4.2.1.2 凡属资料不全或只有一个国际组织批准的，先进行急性毒性试验和本程序所规定的致突变试验中的一项，经初步评价后，再决定是否需进行进一步试验。 
3.2.4.2.1.3 凡属尚无资料可查、国际组织未允许使用的，先进行第一、二阶段毒性试验，经初步评价后，决定是否需进行进一步试验。 
3.2.4.2.1.4 从食用动植物可食部分提取的单一高纯度天然香料，如其化学结构及有关资料并未提示具有不安全性的，一般不要求进行毒性试验。 
3.2.4.2.2 其他食品添加剂 
3.2.4.2.2.1 凡属毒理学资料比较完整，世界卫生组织已公布日许量或不需规定日许量者，要求进行急性毒性试验和一项致突变试验，首选Ames试验或小鼠骨髓微核试验。 
3.2.4.2.2.2 凡属有一个国际组织或国家批准使用，但世界卫生组织未公布日许量，或资料不完整者，在进行第一、二阶段毒性试验后作初步评价，以决定是否需进行进一步的毒性试验。
3.2.4.2.2.3 对于由天然植物制取的单一组分，高纯度的添加剂，凡属新产品需先进行第一、二、三阶段毒性试验，凡属国外已批准使用的，则进行第一、二阶段毒性试验。 
3.2.4.2.3 进口食品添加剂：要求进口单位提供毒理学资料及出口国批准使用的资料，由省、直辖市、自治区一极食品卫生监督检验机构提出意见报卫生部食品卫生监督检验所审查后决定是否需要进行毒性试验。 
3.2.4.3 食品新资源和新资源食品 
食品新资源及其食品原则上应进行第一、二、三个阶段毒性试验，以及必要的人群流行病学调查。必要时应进行第四阶段试验。若根据有关文献资料及成分分析，未发现有或虽有但量甚少，不至构成对健康有害的物质，以及较大数量人群有长期食用历史而未发现有害作用的天然动植物（包括作为调料的天然动植物的粗提制品）可以先进行第一、二阶段毒性试验，经初步评价后，决定是否需要进行进一步的毒性试验。 
3.2.4.4 辐照食品 
按《辐照食品卫生管理办法》要求提供毒理学试验资料。 
3.2.4.5 食品工具设备用清洗消毒剂：按卫生部颁发的《消毒管理办法》进行

4 食品安全性毒理学评价试验的目的和结果判定 

4.1 毒理学试验的目的 
4.1.1 急性毒性试验：测定LD50，了解受试物的毒性强度、性质和可能的靶器官，为进一步进行毒性试验的剂量和毒性判定指标的选择提供依据。 
4.1.2 遗传毒性试验 
对受试物的遗传毒性以及是否具有潜在致癌作用进行筛选。 
4.1.3 致畸试验 
了解受试物对胎仔是否具有致畸作用。 
4.1.4 短期喂养试验 
对只需进行第一、二阶段毒性试验的受试物，在急性毒性试验的基础上，通过30d喂养试验，进一步了解其毒性作用，并可初步估计最大无作用剂量。 
4.1.5 亚慢性毒性试验-----90d喂养试验，繁殖试验 
观察受试物以不同剂量水平经较长期喂养后对动物的毒性作用性质和靶器官，并初步确定最大作用剂量；了解受试物对动物繁殖及对仔代的致畸作用，为慢性毒性和致癌试验的剂量选择提供依据。 
4.1.6 代谢试验 
了解受试物在体内的吸收、分布和排泄速度以及蓄积性，寻找可能的靶器官；为选择慢性毒性试验的合适动物种系提供依据；了解有无毒性代谢产物的形成。 

4.1.7 慢性毒性试验（包括致癌试验） 
了解经长期接触受试物后出现的毒性作用，尤其是进行性或不可逆的毒性作用以及致癌作用；最后确定最大无作用剂量，为受试物能否应用于食品的最终评价提供依据。 
4.2 各项毒理学试验结果的判定 
4.2.1 急性毒性试验 
如LD50剂量小于人的可能摄入量的10倍，则放弃该受试物用于食品，不再继续其他毒理学试验。如大于10倍者，可进入下一阶段毒理学试验。凡LD50在人的可能摄入量的10倍左右时，应进行重复试验，或用另一种方法进行验证。 
4.2.2 遗传毒性试验 
根据受试物的化学结构、理化性质以及对遗传物质作用终点的不同，并兼顾体外和体内试验以及体细胞和生殖细胞的原则，在3.1.2.1，3.1.2.2和3.1.2.3中所列的遗传毒性试验中选择四项试验，根据以下原则对结果进行判断。 
4.2.2.1 如其中三项试验为阳性，则表示该受试物很可能具有遗传毒性作用和致癌作用，一般应放弃该受试物应用于食品；毋需进行其他项目的毒理学试验。 
4.2.2.2 如其中两项试验为阳性，而且短期喂养试验显示该受试物具有显著的毒性作用，一般应放弃该受试物用于食品；如短期喂养试验显示有可疑的毒性作用，则经初步评价后，根据受试物的重要性和可能摄入量等，综合权衡利弊再作出决定。 
4.2.2.3 如其中一项试验为阳性，则再选择3.1.2.4中的两项遗传毒性试验；如再选的两项试验均为阳性，则无论短期喂养试验和传统致畸试验是否显示有毒性与致畸作用，均应放弃该受试物用于食品；如有一项为阳性，而在短期喂养试验和传统致畸试验中未见有明显毒性与致畸作用，则可进入第三阶段毒性试验。 
4.2.2.4 如四项试验均为阴性，则可进入第三阶段毒性试验。 
4.2.3 短期喂养试验 
在只要求进行两阶段毒性试验时，若短期喂养试验未发现有明显毒性作用，综合其他各项试验即可作出初步评价；若试验中发现有明显毒性作用，尤其是有剂量-反应关系时，则考虑进一步的毒性试验。 
4.2.4 90d喂养试验、繁殖试验、传统致畸试验 
根据这三项试验中所采用的最敏感指标所得的最大无作用剂量进行评价，原则是： 
4.2.4.1 最大无作用剂量小于或等于人的可能摄入量的100倍者表示毒性较强，应放弃该受试物用于食品。 
4.2.4.2 最大无作用剂量大于100倍而小于300倍者，应进行毒性试验。 
4.2.4.3 大于或等于300倍者则不必进行慢性毒性试验，可进行安全性评价。 
4.2.5 慢性毒性（包括致癌）试验 
根据慢性毒性试验所得的最大无作用剂量进行评价，原则是： 
4.2.5.1 最大无作用剂量小于或等于人的可能摄入量的50倍者，表示毒性较强，应放弃该受试物用与食品。 
4.2.5.2 最大无作用剂量大于50倍而小于100倍者，经安全性评价后，决定该受试物可否用于食品。 
4.2.5.3 最大无作用剂量大于或等于100倍者，则可考虑允许使用于食品。 
4.2.6 新资源食品、复合配方的饮料等在试验中，若试样的最大加入量（一般不超过饲料的5%）或液体试样最大可能的浓缩物加入量仍不能达到最大无作用剂量为人的可能摄入量的规定倍数时，则可以综合其他的毒性试验结果和实际食用或饮用量进行安全性评价。

5 进行食品安全性评价时需要考虑的因素 

5.1 人的可能摄入量：除一般人群的摄入量外，还应考虑特殊和敏感人群（如儿童、孕妇及高摄入量人群）。 
5.2 人体资料：由于存在着动物与人之间的种族差异，在将动物试验结果推论到人时，应尽可能收集人群接触受试物后反应的资料，如职业性接触和意外事故接触等。志愿受试者体内的代谢资料对于将动物试验结果推论到人具有重要意义。在确保安全的条件下，可以考虑按照有关规定进行必要的人体试食试验。 
5.3 动物毒性试验和体外试验资料：本程序所列的各项动物毒性试验和体外试验系统虽然仍有待完善，却是目前水平下所得到的最重要的资料，也是进行评价的主要依据。在试验得到阳性结果，而且结果的判定涉及到受试物能否应用于食品时，需要考虑结果的重要性和剂量-反应并系。 
5.4 由动物毒性试验结果推论到人时，鉴于动物、人的种属和个体之间的生物特性差异，一般采用安全系数的方法，以确保对人的安全性。安全系数通常为100倍，但可根据受试物的理化性质、毒性大小、代谢特点、接触的人群范围、食品中的使用量及使用范围等因素，综合考虑增大或减小安全系数。 
5.5 代谢试验的资料：代谢研究是对化学物质进行毒理学评价的一个重要方面，因为不同化学物质、剂量大小，在代谢方面的差别往往对毒性作用影响很大。在毒性试验中，原则上应尽量使用与人具有相同代谢途径和模式的动物种系来进行试验。研究受试物在实验动物和人体内吸收、分布、排泄和生物转化方面的差别，对于将动物试验结果比较正确地推论到人具有重要意义。 
5.6 综合评价：在进行最后评价时，必须在受试物可能对人体健康造成的危害以及其可能的有益作用之间进行权衡。评价的依据不仅是科学试验资料，而且与当时的科学水平、技术条件，以及社会因素有关。因此，随着时间的推移，很可能结论也不同。随着情况的不断改变，科学技术的进步和研究工作的不断进展，对已通过评价的化学物质需进行重新评价，作出新的结论。
对于已在食品中应用了相当长时间的物质，对接触人群进行流行病学调查具有重大意义，但往往难以获得剂量-反应关系方面的可靠资料，对于新的受试物质，则只能依靠动物试验和其他试验研究资料。然而，即使有了完整和详尽的动物试验资料和一部分人类接触者的流行病学研究资料，由于人类的种族和个体差异，也很难作出能保证每个人都安全的评价。所谓绝对的安全实际上是不存在的。根据上述材料，进行最终评价时，应全面权衡和考虑实际可能。从确保发挥该受试物的最大效益，以及对人体健康和环境造成最小危害的前提下作用结论。

检验单位

凡食品卫生监督检验机构、营养与食品卫生研究所和教学机构中从事食品毒理学工作的单位和部门，均可根据《食品卫生检验单位管理办法》，按本程序进行毒理学试验，提出申请，经有关单位认可后，才能出具试验报告。申请报告由当地省、直辖市、自治区一级食品卫生监督检验机构初审，当地卫生行政部门审核，卫生部食品卫生监督检验所审查后，报卫生部卫生监督司认可和备案。

附加说明：

本标准由卫生部卫生监督司提出。 
本标准由卫生部食品卫生监督检验所、中国预防医学科学院营养与食品卫生研究所负责起草。 
本标准主要起草人戴寅、陈君石、徐晋康、李悠慧。 
本标准由卫生部委托技术归口单位卫生部食品卫生监督检验所负责解释。

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中药提取、分离纯化辅料的选用
　

开发中药注射剂药剂辅料的选用与开发化学药品注射剂辅料的选用差别较大，开发中药注射剂使用的辅料有自己的特点，首先要选择适宜的溶剂提取有效成分或有效部位，然后要选用适宜的辅料和工艺进行分离纯化，得到较纯的提取物（中间体），最后才选用适宜的辅料和工艺成型。因此，开发中药注射剂辅料的选用侧重于中药提取、分离纯化时辅料的选用，涉及溶剂、浸出辅助剂，絮凝澄清剂、吸附剂、抗氧剂及抗氧增效剂等的选用。中药成型工艺辅料的选用与化学药品注射剂基本相同，涉及溶剂、助溶剂与增溶剂、抗氧剂与抗氧增效剂、pH值调节剂、渗透压调节剂、膨松剂等类辅料的选用。中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
1.1 溶剂类辅料的选用中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
　　中药注射剂使用的溶剂分为水及非水两大类，研发中药注射剂使用的溶剂可分为中药材有效成分或有效部位提取和分离纯化工艺以及成型工艺使用的溶剂。中药成型工艺使用的溶剂与化学药品注射剂使用的溶剂基本相同，如注射用水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、苯甲醇、甲醛缩甘油、四氢糠醛聚乙二醇醚、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、碳酸乙酯、乳酸乙酯、苯甲酸苄酯、植物油等，但最常用的是注射用水，其次是乙醇、甘油、丙二醇及其复合溶剂。中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
　　在中药注射剂的研制中，中药材中有效成分或有效部位的提取、分离纯化工艺使用的溶剂有其特殊性。中药提取水溶性有效成分或有效部位，一般使用常水，少数情况使用纯水，难溶或水溶性差的有效成分或有效部位，一般使用不同浓度的乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、石油醚等三类或四类溶剂，尽可能不用毒性大的苯、氯仿、甲醇、环己烷、正己烷等一类和二类溶剂。对粗提物进行分离纯化，亦应遵循上述原则。如中药材或粗提取有必要进行脱脂处理时，则应选用石油醚、乙醚、丙酮等三类和四类溶剂，而不应选用环己烷、正己烷、氯仿等毒性大的二类溶剂，否则，中药注射剂应建立残留量限度检查标准，带来很多麻烦。现就中药几大类活性成分的提取、分离纯化辅料的选用简述如下。中国药品保健食品网

1.1.1含苷类有效成分药材提取、分离纯化辅料的选用中国药品保健食品网 www.chndrug.com

苷类（Glycosides）有效成分按苷元的化学结构可分为香豆素苷、木脂素苷、蒽醌苷、黄酮苷、吲哚苷等多种，其亲水性随苷元化学结构、所接糖的种类和数目有较显著的区别，但大多数苷类亲水性强，可用水提取，也可用不同浓度的乙醇提取。用水或不同浓度的乙醇提取要进行实地的筛选试验，不仅要考虑提取率，还要考虑有利于下一步的分离纯化，同时还要考虑药材中除苷类有效成分外的其他有效成分，所选用的提取溶剂应将其他有效成分一并提出。中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
　　如我公司研制含人参药材的注射剂和含黄芪药材的注射剂，尽管两种药材均含苷类，人参含人参皂苷类，黄芪含黄芪皂苷类，经筛选试验，人参采用75%乙醇回流提取3次，不但提取率在90%以上，为下一步水沉结合仲丁醇萃取分离纯化提供了方便，使得到的人参皂苷提取物（中间体）含量高，药渣再用水提取人参多糖，经浓缩后醇沉并结合聚酰胺柱分离纯化，人参多糖不但收得率高，为药材量的5～6%，而且纯度高，含量可达70%以上，外观性状为白色或类白色。如果人参采用水提取，提取率仅能达到70%左右，而且在醇沉分离纯化时，当人参多糖等成分沉淀时，包裹不少皂苷，所得人参多糖纯度较低，含量仅为60%左右，色泽较深，为黄色或浅黄色，由于中间体色泽深，制的注射液色泽也较深。黄芪用水提取，比用乙醇提取为佳。黄芪采用水煎煮3次，乙醇回流提取3次，以黄芪甲苷含量为考察依据，提取率均可达到70%以上，但水提醇沉时甲苷损失小，经3次醇沉分离纯化得黄芪苷提取物（中间体）纯度高，制成的注射液非常澄明，久置不会产生沉淀，而醇提水沉时不但甲苷损失大，而且难以将脂溶性成分除尽，所得黄芪苷提取物（中间体）纯度低，制成的注射液放置后会产生沉淀；同时，黄芪采用水提醇沉分离纯化，不但可同时将黄芪皂苷类、黄芪黄酮类和多糖有效成分一并提出，经醇沉可将多糖与前述两类有效成分分离，有利于后续的纯化，而且缩短了工艺时间，降低了物耗，降低了成本。中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
　　又如我公司开发含红景天药材的注射剂，红景天的主要有效成分为红景天苷和红景天黄酮，提取工艺与人参和黄芪的工艺则完全不同。经筛选试验，如用乙醇回流提取，得提取液固形物很高，脂溶性成分多，难以采用醇提水沉进行分离纯化，所得红景天苷提取物（中间体）纯度低，用此中间体制成的注射液，不但达不到检测指标成分占总固体的25%，而且放置后会产生沉淀；采用水提醇沉分离纯化，虽然能将红景天苷有效成分提出，但提取率低，仅在60%左右，而且醇沉分离纯化困难，部分脂溶性成分难以除去，所得红景天苷提取物纯度低，作成的注射液与醇提水沉法相似，不符合要求。经筛选，我公司采用石油醚脱脂，用50%乙醇渗漉，提取率可达90%以上，渗漉液回收乙醇后，再经水沉、仲丁醇萃取以及酸碱处理等分离纯化工艺，可将红景天苷提取物（中间体）的纯度大大提高，红景天苷等有效成分的含量可达25%以上，制成的注射液久置不会变色或沉淀。中国药品保健食品网

以上实例表明，三种不同药材虽然均含苷类有效成分，但不能采用同一的溶剂和工艺提取，应进行筛选试验，采用适宜的溶剂和工艺提取，采用适宜的分离纯化工艺，使所得提取物（中间体）最大限度地保留有效成分，尽可能除去蛋白质，鞣质、树脂等无效成分，尽可能提高中间体的纯度，为注射剂的成型工艺奠定可靠的基础。中国药品保健食品网

1.1.2 含黄酮类有效成分药材、提取、分离纯化辅料的选用中国药品保健食品网

黄酮类化合物（Flavonoides）的基本母核可认为是无苯基色原酮，有的具有良好的心脑血管药理活性，有的具有抗菌消炎作用，有的具有保肝作用。一般讲，游离苷元难溶或不溶于水，易溶于乙醇，因此，常用不同浓度的乙醇提取，黄酮苷类一般可溶于水也可溶于醇，可用水或不同浓度的乙醇提取，用水煎煮提取，亦将蛋白质、糖类等水溶性杂质一同提出，常用醇沉法、丁醇萃取法、聚酰胺柱层析法进行分离纯化；用乙醇回流提取，亦将树脂、蜡质、叶绿素、植物甾醇等脂溶性杂质提出，常用水沉法、碱溶酸沉法、丁醇萃取法、聚酰胺吸附层析法、交联PVP吸附层析法等分离纯化。上述是一般情况，对某一含黄酮的具体药材而言，应根据所含黄酮的水溶性及其含量的多少，除黄酮外的其有效部分及其性质、所含蛋白质、鞣质、树脂等杂质的情况以及药材所属植物部位不同（全草、根、茎、叶）等具体情况设计出不同的溶剂提取和不同的分离纯化工艺，经筛选试验，最终才能获得适宜的溶剂提取工艺和分离纯化工艺。中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
例如，我公司开发含银杏叶、淫羊霍、黄芩药材的注射剂，尽管以上三位药均含黄酮为主要有效成分，但使用的提取溶剂和提取工艺是不同的，分离纯化工艺亦是不同的。中国药品保　　

银杏叶使用的药用部位是叶，淫羊霍为全草、黄芩为根茎；银杏叶除含黄酮有效成分外，还含有难溶于水的萜类内酯有效成分，银杏叶既含有游离黄酮也含有黄酮苷，因此，不宜用水提取，经试验，用水煎煮提取3次，黄酮的提取率仅为45%左右，而萜类内酯仅为30%；用70%乙醇回流提取3次，黄酮提取率和内酯提取率均可达90%，然后采用水沉、乙酸乙酯和丁醇萃取、聚酰胺吸附层析等分离纯化，提得的银杏叶提取物（中间体），质量可达国际标准，含黄酮醇苷大于24%，一般在28%左右，含总内酯大于6%，一般在8%左右，杂质（包括银杏酚酸类）均符合规定，烷基酚酸类限量，以氢化白果酸计，一般均在1ppm以下。中　　

淫羊藿药用部位为全草，所含黄酮类有效成分以黄酮苷类形式存在，此外还含有多糖类有效成分，这些成分均溶于水。因此，可设计用水煎煮提取。经试验，用水煎煮提取3次，以总黄酮计，提取率可达90%以上，经醇沉、丁醇萃取、聚酰胺吸附层析，所得淫羊藿提取物（中间体）总黄酮纯度可达30%以上，用于制备注射液澄明度好，色度浅，久置不变色不析出沉淀；同时，用水煎者可同时将淫羊藿多糖提出，经醇沉而可将黄酮与多糖分离，不但有利于后续对黄酮和多糖的纯化，而且省时省事，降低成本。如果采用乙醇回流提取，提取率与水基本一致，但水沉分离困难，即使冷藏，亦难以澄清，不但操作麻烦、费时费工，而所提取物（中间体）纯度低，仅为15%左右，中间体制备的注射液，放置数周即产生混浊、沉淀；只用乙醇提取则不能将多糖提出，浪费资源。中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
　　黄芩（Scutellaria baicalensis Georgi）的药用部位为干燥根，主要有效成分为黄酮类化合物，主要以苷的形式存在，其抗菌消炎以黄芩苷（Baicalin）为主，其含量一般在4～5%。黄芩苷类可溶于水，黄芩苷接有葡萄糖醛酸，显弱酸性，溶于碱，遇较强的无机酸易析出。因此，黄芩苷的提取可采用水煎煮提取3次，提取转移率可达90%以上，然后采用酸碱处理，乙醇洗涤，得到的黄芩苷类提取物（中间体），以黄芩苷计，其纯度可达80%以上。1.1.3 含生物碱药材提取、分离纯化辅料的选用中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
　　生物碱（alkaloids）是一类含氮的天然有机化合的，具广泛的生理活性。大多数生物碱呈碱性反应，分子中的氮原子与氨分子中的氮原子一样，有一对孤电子，对质子有一定程度的亲和力，当与酸反应中和后，氮原子可由三价转为五价而成盐；大多数生物碱不溶或难溶于水，但可溶于乙醇、乙醚、丙酮等有机溶剂，而生物碱盐类则相反；在药材中，大多数生物碱与有机酸结合成盐的形式存在，少数与无机酸结合成盐，有些生物碱碱性弱，以游离状态存在，还有部分与糖结合成苷类的形式存在。因此，药材中生物碱的提取，涉及到溶剂、浸出辅助剂等药剂辅料。应根据药材药用部位、所含生物存在的形式以及生物碱的溶解性，选择适宜溶剂或同时使用浸出辅剂进行提取。一般讲，游离存在的生物常用乙醇等有机溶剂回流提取；必要时加入一定的有机酸或无机酸作浸出辅助剂，使生物碱转成盐，用水作溶剂提取；以盐的形式存在或以苷的形式存在的生物既可用水提取亦可用稀醇提取，应根据提取转移率、与随之提出杂质的多少以及后续分离纯化的难易选择适宜的溶剂和工艺进行提取。　　

我公司在研制人参四逆注射剂时，其中四逆汤中含有附片、甘草、干姜三位药材，其中附片是君药，主要有效成分为附子总生物碱，包括乌头碱（Aconitine）、次乌头碱（Hypaconitine）、塔拉乌头胺（Talalisamine）、新乌头碱（Mesaconitine）等多种生物碱，是强心、升压、抗心律失常、抗休克、抗心肌缺血、扩张外周血管的主要有效成分。传统的四逆汤，是将附子、甘草水煎煮提取，干姜采用水蒸气蒸馏芳香油，姜渣用水煎煮提取后与芳香油合并，再与附甘提取液合并。中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
参照传统的四逆汤提取方法，设计四逆提取液（中间体）如下：中国药品保健食品网

a.首先将干姜进行水蒸气蒸馏，制备芳香水，再重蒸馏，收取重蒸馏的芳香水备用；中国药b.取附片、甘草、姜渣和重蒸馏后的芳香水残液，用水煎煮提取3次，以附片总生物碱为衡量指标，结果附子总生物碱提取转移率可达85%左右。附子和甘草合煎可达到减毒增效作用，乌头碱转为次乌头碱，毒性大大降低，而药效增强；与甘草合并煎煮，甘草酸类有利于与附子生物碱成盐，增加水中溶解度，有利于附子生物碱的提出。中国药品保健食品网

c.粗提物经醇沉纯化，所得提取物（中间体）与红参提取物（中间体）制得的人参四类注射剂不仅透明度佳，久置不沉淀，而药理试验效果满意，毒性很低。 中国药品保健食品网

又如从千金藤（Slophania sinica Diels）根提取生物碱1-四氢巴马丁（Telrahyro palamatine），使用2%硫酸作浸出辅助剂，经渗漉工艺制得含生物碱硫酸盐的水溶液，经浓氨水调节pH值至10左右，让生物碱沉淀，收集沉淀干燥后得粗生物碱，粗生物用乙醇回流，浓缩，冷藏即可得到较纯的四氢巴马丁。中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
　　再如从延胡素中提取延胡素总生物碱，是用14%氨水浸润延胡素粉末，使生物碱盐全部转成碱基，然后用乙醚-乙醇（80:20）复合溶剂渗漉，回收溶剂后，干燥，所得粗生物再用乙醚回流，回收乙醚，干燥即得较纯的总生物碱。中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
1.1.4含多糖类中药材提取、分离纯化辅料的选择中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
　　一般来说，含多糖（Polysaccharides）中药材的提取溶剂只能用水或30%以下浓度的稀醇提取。含多糖中药材的提取，一般情况是用水作溶剂煎煮提取2～3次，但有时亦不尽然，当含多糖的中药还含有其他难以用水提出的有效成分或用较高浓度乙醇才能提出的有效成分或有效部位，则首先用适宜浓度的乙醇将醇溶性有效成分或有效部位提出后，再用水煎煮提取多糖。例如人参含有人参皂苷，也含有多糖，但人参总皂苷更易溶于乙醇，故首先用75%乙醇回流提取人参总皂苷，药渣再用水煎煮提取人参多糖。两种溶剂分别提取，有利于人参总皂苷和人参多糖的进一步分离纯化，人参总皂苷和人参多糖的提取转移率均可达90%以上。黄芪、淫羊霍除含多糖外，还含苷类和黄酮，但黄芪苷类和黄酮以及淫羊霍苷类和黄酮均可溶于热水，因此，这两种药材可用水作溶剂煎煮提取，提取液浓缩后采用醇沉法即可将多糖沉淀分离。醇沉溶液含苷类和黄酮，可采用进一步醇沉、丁醇萃取、聚酰胺柱层析等工艺进一步分离纯化。中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
　　多糖的纯化，一般采用多次醇沉法，常采用3次醇沉法即可达到纯化目的，第一次醇沉后一定要干燥，使同时被沉淀的蛋白质、胶质等杂质变性固化，再用水溶解后冷藏或离心，除去水不溶性杂质，浓缩后再用乙醇反复沉淀。使用的乙醇浓度，随多糖的分子量而定，如黄芪多糖的分子量高，可使用75～80%乙醇沉淀，最后一次沉淀用无水乙醇浸洗1～2次即得。人参多糖、麦冬多糖、淫羊藿多糖的分子量相对较低，醇沉时的乙醇浓度应高到85～90%。中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
　　第一次醇沉得到的粗多糖，干燥，溶解、冷藏、澄清或离心除去沉淀后，澄清浓缩后用葡聚糖凝胶柱层析或聚酰胺吸附、干燥，上柱，用水洗脱，洗脱液浓缩，再用乙醇沉淀，沉淀用无水乙醇浸洗1～2次，即得。这种葡聚糖凝胶或聚酰胺吸附除杂质的工艺，所得多糖中间体纯度比多次醇沉法高，可将蛋白质、脂类等杂质除尽，含量高5～8个百分点，颜色浅，为白色或类白色，易于过滤澄明。中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
1.2 浸出辅助剂类辅料的选用中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
　　有利于溶剂（主要是水或乙醇）将药材中有效成分或有效部位提出，增加其提取转移率的辅料称为浸出辅助剂，是研制某些中药注射剂必不可少的一类辅料，包括酸类，如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸等；碱类，如浓氨溶液、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钙等；脱脂类，如石蜡、石油醚、乙醚、丙酮等。中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
　　在中药有效成分或有效部位的提取中，当使用水或乙醇作溶剂均难以将其提出时，应分析原因，如果是由于药材富含蜡质、脂肪、树脂，影响水或乙醇的浸润渗透，可采用石蜡、石油醚、乙醚脱脂后再用水或乙醇提取，或直接用乙酸乙酯或丙酮提取；如果某些有效成分或有效部位成盐后可增加溶解性，可加入适宜适量的酸或碱，使其成盐，增加其提取转移率。如乌头总生物碱的提取，加入适量的盐酸成盐，可大大提高总生物碱的提取转移率，又如用甘草提取甘草酸类，加入适量的氨水亦可大大提高甘草酸类的提取转移率，再如由黄连药材提取小檗碱，用0.5%硫酸水溶液提取使提取转移率高达95%。如果是由于在提取过程中，有效成分或有效部位不稳定，可根据情况使用稳定剂，如使用适宜适量的抗氧剂和抗氧增效剂或水解阻止剂。如人参、远志药材提取其皂苷时，加入稍过量的氨溶液，使pH在弱碱性可防止酸性皂苷的水解，又如在提取银杏叶中的黄酮和内酯时，加入适量的蛋氨酸并同时加入适量的枸橼酸可阻止其白果内酯的水解，使内酯峰的比例与叶中天然比例基本一致。中国药1.3 絮凝澄清剂类辅料的选用中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
　　絮凝澄清剂在中药提取液的分离纯化工艺中得到广泛的应用，当中药提取液十分混浊，难用醇沉工艺、离心工艺或冷藏工艺澄清时，或者为了节省资源，可选用ZTC1+1、科阳1+1、101果汁澄清剂，甲壳糖等天然澄清剂，这类澄清剂属于天然多糖类，无毒安全，在中药注射剂研制中，用于澄清药液，除去淀粉、蛋白质、树脂、鞣质等杂质非常有效，对有效成分或有效部位几乎无影响，节省醇沉或减少醇沉次数。例如，在丹参注射液或丹红注射液的制备工艺中，醇提后水沉时比较困难，用ZTC1+1天然澄清剂效果十分理想，在4～6小时内即可澄清，对丹参酮、丹参酚类等有效成分几乎无影响，而且可除去大部分鞣质、蛋白质等杂质，药液浓缩后再经碱性醇沉淀处理则可完全除去鞣质等杂质，所得丹参或丹红提取物（中间体）制备的注射液久置不会变色，也不会产生沉淀。中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
1.4 吸附剂类辅料的选用中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
　　欲研制成功一种中药注射剂，需要最大限度地保留有效成分，尽可能除去蛋白质、鞣质、树脂等无效成分，即达到良好的分离纯化，提高提取物（中间体）的纯度，在中药粗提物的分离纯化工艺中，选用适宜适量的吸附剂进行分离纯化往往可达到预想的效果。在中药粗提物的分离纯化工艺中使用的吸附剂有活性炭、硅胶、氧化铝、分子筛、凝胶聚酰胺、交联聚维酮、大孔树脂等。我公司在研制银杏内酯注射剂中，采用活性炭、硅胶柱层析工艺，可将内酯进一步纯化，纯化后的萜类内酯纯度可达85%以上，符合FSDA有效部位投料其纯度必须达到80%以上的要求。中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
　　聚酰胺（尼龙-6）也是经常使用的优良吸附剂，优点是性质稳定，无有害残留物，可重复使用多次。聚酰胺分子中存在众多酰胺键，可与酚类、酸类、醌类、黄酮类等多种化合物形成氢键而吸附，在水中形成氢键的能力强，吸附强，在有机溶剂中则较弱，在酸性溶剂中强，碱性溶剂中最弱。利用上述性质可采用不同溶剂吸附，不同溶剂或不同pH值溶剂洗脱，即可达到分离纯化目的。我公司在研制银杏叶注射剂中，银杏叶粗提物采用聚酰胺吸附，分别用35%和65%乙醇洗脱，不但可除去银杏叶粗提物中的烷基酚酸类等多种有害杂质，而且可将银杏黄酮和内酯洗下来，从而达到十分理想的分离纯化目的。在研制含有多糖中药的注射剂时，如含黄芪的注射剂、含人参的注射剂，其中多糖采用聚酰胺柱层析，用水作洗脱剂，可将多糖中的蛋白质、鞣质等杂质除去，大大提高了多糖的纯度,人参多糖含量可达75%，黄芪多糖含量可达65%。大孔树脂的优点是品种多,比表面积大，吸附力强，选择性高，可用于多种有效成分或有效部位的分离纯化，其缺点是可带进毒性大的甲苯、二甲苯等残留物。因此，大孔树脂应进行预处理，洗去残留物检查合格后方可使用。大孔树脂型号不同，其极性不同，不同型号适用于不同有效成分或有效部位的分离纯化。几种常用的大孔树脂型号及其主要用途见下表。中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
　　如用D101树脂柱层析纯化黄芪甲苷，用乙醇洗脱，其纯度可达80%以上；用D101或LD601树脂柱层析纯化人参皂苷，所得人参总皂苷纯度可达80%以上。中国药品保健食品网 _____________________________________________________________________________中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
型 号 类 别 主 要 用 途 国内外对应牌号中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
______________________________________________________________________________ LSA-20,(HPD-100),中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
D101,XDA-5,中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
HPD-300 非极性 银杏黄酮、辅酶A、抗生素、色素、人中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
参皂苷、绞股蓝皂苷等 XAD-2,(HP-20),中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
Da-201,XAD-16,中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
XAD-4中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
LSA-10,(HPD-400,中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
YWD-03) 中极性 甜菊糖苷、人参皂苷、三七皂苷、银杏中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
黄酮等 AB-8中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
XDA-1,LSA-7 极 性 甜叶菊、茶多酚、银杏黄酮、蒽醌类、中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
酚类 XAD-6中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
LSA-5B 活性高比表面 淫羊霍苷等苷类、黄酮类、蒽醌类 中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
LSI-004 极 性 生物碱、氨基酸、枳实中国药品保健食品网 www.chndrug.com jMX贰度开发
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　　凝胶柱层析分离是被分离物质的溶液流经凝胶柱时，因分子量的大小不同而被分离的一种纯化技术，其原理是可逆的分子筛作用，大分子物质由于直径较大，不易进入凝胶颗粒的微孔中，只能分布于凝胶颗粒间隙中，向下移动的速度快，小分子则相反，在向下移动的过程中，要等待它们从凝胶内扩散至颗粒间隙后才能进入另一凝胶颗粒内，如此不断地进入和扩散的结果，使小分子物质下移速度落后于大分子物质，从而达到分离目的，在中药分离纯化中最常用的是葡聚糖凝胶，其次为聚丙烯酰胺凝胶、琼脂糖凝胶。主要用于大分子有效成分和有效部位的分离纯化。我公司在制备含有天然多糖的中药注射剂，其多糖的纯化除选用聚酰胺树脂外，也选用葡萄糖凝胶，如牛膝多糖、当归多糖、淫羊霍多糖、天花粉多糖等选用葡聚糖凝胶SephadexG-150，SephadexG-75柱层析，水洗脱，乙醇沉淀分离纯化，多糖纯度大大提高。某些苷类化合物，如甘草苷类也可用葡聚糖凝柱层析纯化，提高总甘草苷类纯度。中

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原花青素的几种提取方法
　

原花青素是植物中广泛存在的一大类多酚类化合物的总称，具有多种生物活性，以其高效、低毒、高生物利用度而著称，是保健食品中使用较多的原料之一。国内使用的原花青素主要来源于葡萄籽，国外还有从葡萄籽、松树皮中提取的。

原花青素的提取方法主要有以下几种：

1、溶剂提取：研究者将葡萄籽脱脂后，采用乙醇、丙酮或水作为溶剂，再用乙酸乙酯或正丁醇萃取分离粗提物，也可用大孔树脂对粗提物进行分级分离，得到成品。

2、超临界CO2萃取法：利用临界温度状态下，CO2能溶解多种物质的特点，以高压下的高密度超临界流涕为溶剂萃取所需组分，然后采用升温、降压及吸附等手段将溶剂与所萃取的组分分离。

3、微波法：可使分子做高速变换运动，从而产生键的震动，同时产生大量热能，促使细胞破裂，使有效成分扩散至溶剂中。

以上几种方法，目前大孔树脂分离纯化法使用最为普遍。


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保健食品申报与审评补充规定（试行）
　第一条　为规范保健食品审评工作，根据《中华人民共和国食品卫生法》和《保健食品注册管理办法（试行）》，制定本规定。

　　第二条　同一产品原则上不得制成两种剂型或分别成型，符合下列条件的产品，可申请注册两种剂型或分别成型：GYB贰度开发
　　（一）有足够的证据说明，目前的生产技术条件下，不能加工成一种剂型；或虽可加工成一种剂型，但影响产品保质期，其保质期小于6个月的；GYB贰度开发
　　（二）单独的一种剂型，不能独立形成一种保健功能。GYB贰度开发
　　（三）两种剂型的保健食品其产品名称应标明两种剂型，产品的最小包装应为一日或一次食用量。

　　第三条　以舌下吸收的剂型、喷雾剂等不得作为保健食品剂型。

　　第四条　缓释制剂保健食品审评的具体规定为：GYB贰度开发
　　（一）申请人应提供充分的证据说明缓释制剂的必要性（包括文献及试验依据）。GYB贰度开发
　　（二）产品的原料构成应为单体成分，其纯度为90％以上。GYB贰度开发
　　（三）应保证普通制剂改为缓释制剂产品的食用安全，提交相关的安全性毒理学评价资料。GYB贰度开发
　　（四）申请人应提供按照《中华人民共和国药典》中《缓释控释制剂指导原则》、《释放度测定方法》、《药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则》进行普通制剂和缓释制剂的释放度比较试验、人体生物利用度和生物等效性试验的试验报告。

　　第五条　保健食品原料与主要辅料相同,涉及不同口味、不同颜色的产品，可免做安全性毒理学评价试验和功能学评价试验（提供原产品试验报告的复印件），但其检验方法、评价指标和判断标准应符合现行的规定。在产品名称后注明口味或颜色。

　　第六条　增补剂型的产品，申请人应说明增补剂型的必要性和依据。其产品原料、功效成分、每日食用量应与原产品相同，产品的性状相似，如同为固体或同为液体，并且产品的生产工艺无质的变化，不影响安全和功能,可免做安全性毒理学评价试验和功能学评价试验（提供原产品试验报告的复印件），但其检验方法、评价指标和判断标准应符合现行的规定。

　　第七条　不得以肌酸和熊胆粉作为原料申请保健食品，暂不受理和审批以金属硫蛋白为原料申请的保健食品。

　　第八条　保健食品中使用的辅料一般应为《食品添加剂使用卫生标准》或卫生部公告的食品添加剂新品种名单中的品种，否则，应当提供该辅料食用安全及国内外使用情况的相关资料。

　　第九条　保健食品的适宜人群、不适宜人群、注意事项应根据申报的保健功能和产品的特性确定。GYB贰度开发
　　（一）保健功能及相对应的适宜人群、不适宜人群应当参照《保健功能及相对应的适宜人群、不适宜人群表》的要求。一个保健食品具有两个以上保健功能的，以主要功能的适宜人群和不适宜人群为主,综合确定产品的适宜人群和不适宜人群。GYB贰度开发
　　（二）产品中使用的某种原料不适宜特定人群食用的，产品的不适宜人群应增加该特定人群。例如：使用红花为原料的，其产品不适宜人群应增加孕产妇、月经过多者；使用灵芝、人参、西洋参及含激素的物品（如蜂皇浆）等为原料的保健食品，不适宜人群应增加少年儿童。

　　第十条　本规定由国家食品药品监督管理局负责解释。

　　第十一条　本规定自二○○五年七月一日起实施。以往发布的规定，与本规定不符的，以本规定为准。


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